Segunda mitad del siglo XVI, fundación de ciudades y gobernadores

Se comienzan a dar expediciones al sur y en 1553 ya se va a establecer el fuerte de Arauco Tucapel y Puren, lo que manifiesta que existe confianza y se preparan para los ataques y resistencias indígenas.
Sin embargo los indígenas manifestaron una resistencia inteligente y organizada atacando en divisiones el avance español, dentro de estos enfrentamiento Valdivia encuentra la muerte. Este fue tomado prisionero en la batalla de Tucapel donde le cortaron los brazos y le dieron un garrotazo en la cabeza.
1549: refundación de La Serena.
1550: fundación de Concepción.
1551: establecimiento del fuerte de Arauco y fundación de La Imperial.
1552: fundación de Valdivia. Por encargo de Pedro de Valdivia, Jerónimo de Alderete funda Villarrica.
1553: Valdivia funda Los Confines (Angol) y, por orden suya, Francisco de Aguirre funda Santiago del Estero (actual ciudad argentina). Además, establece los fuertes de Tucapel y Purén.
En 1557 llegó a Chile el gobernador García Hurtado de Mendoza, el que casi de inmediato removió de sus puestos a los antiguos conquistadores y dio comienzo a una campaña destinada a pacificar el territorio. A pesar de los una serie de éxitos iniciales, Hurtado no concluyó definitivamente la guerra con los rebeldes; sin embargo, repobló Concepción, y reconstruyó el fuerte de Tucapel y fundó Cañete en 1558. En medio de su avance hacia el sur logró llegar hasta el Seno de Reloncaví, y a su regreso fundó la ciudad de Osorno en 1558 y por encargo suyo el capitán Pedro del Castillo atravesó la cordillera y fundó Mendoza en 1561. Hurtado de Mendoza gobernó hasta 1561.
Le sucedieron en el cargo los gobernadores Francisco de Villagra (1561-1563), Pedro de Villagra (1563-1565), Rodrigo de Quiroga (1565-1567 y 1575-1581), la Real Audiencia de Concepción y su presidente Melchor Bravo de Sarabia (1567-1575), Martín Ruiz de Gamboa (1580-1581), Alonso de Sotomayor (1583-1592) y, por último, Martín García Óñez de Loyola (1592-1598). Todos estos gobernadores tuvieron como principal objetivo poner término definitivo al conflicto de Arauco, aunque no pudieron avanzar demasiado
El gobierno de Óñez de Loyola debió enfrentar un levantamiento indígena de carácter general, y de hecho terminó muerto en combate en el denominado desastre de Curalaba, acaecido en 1598. Luego de este levantamiento el territorio araucano se tornó prácticamente intraspasable y los españoles debieron equipar un ejército profesional para enfrentar a los mapuches sublevados. El desastre de Curalaba marca el fin de la etapa de conquista en Chile y señala el comienzo de la Colonia.